基于肠促胰素的血糖控制：将来 50 年的发展

肠亦同糖类亦同（Incretin）是一类在食材营养素液体刺激下，由排泄荷尔蒙物细胞核人工合成分泌物的激亦同，可通过亦同进β细胞核的糖类岛亦同分泌物、抑止α细胞核不适当的糖类升糖亦同分泌物、延缓食道排空及抑止新陈代谢等多个唯一可参与机体摄入量平衡状态通气。

在无论如何的十年里，基于肠亦同糖类亦同的病人用泻药，以外糖类高摄入量亦同样核糖体 1（GLP-1）复合物胺类和二核糖体基核糖体酶（DPP-4）胺，提升了对 2 型式乳癌的连续性管理机构。除此以外的病人选取以外长效 GLP-1 复合物胺类、GLP-1 化学合成和典范糖类岛亦同以固定人口比例混搭的结合剂型式以及皮下内嵌的可一直口服 GLP-1 复合物胺类的微型式阻碍涡轮。

将会，抗生素或呼吸道 GLP-1 化学合成无论如何已是现实。此外，抗生素亦同 GLP-1 分泌物剂如通过 G 复合物催化复合物、核法尼醇 X 复合物（FXR）以及 G 复合物催化胆汁酸触发复合物（TGR5）除此以外仍在分析期中。

GLP-1 与其它食道肠激亦同如 YY 核糖体、糖类高摄入量亦同、食道泌亦同、依赖性亦同糖类岛亦同（GIP）、肠亦同糖类酶核糖体、糖类泌亦同，血管活性肠核糖体（VIP）以及小脑腺苷酸环化酶触发核糖体（PACAP）的结合或许减小 GLP-1 增高摄入量和BMI的震荡将。基于肠亦同糖类亦同病人在其它应用的应用也受到更加为多的高度重视，如 1 型式乳癌、糖代谢异常、肥大、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪肝病（NASH）、甚至神经继发原发性等多方面。

因此，在将会几年基于肠亦同糖类亦同的病人或许未必局限于 2 型式乳癌。这书评是 Diabetologia 华尔街日报「将会 50 年」娱乐活动评论家系列中都的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同糖类亦同病人的「从前世和今生」

基于肠亦同糖类亦同病人的蓬勃发展是降糖新用泻药典范分析非常成功且有着代表性的例子。在人体分析中都发掘出，抗生素和静脉针头后糖类岛亦同分泌物的减小量未必相同，随后发掘出这一自然现象的原因是肠亦同糖类亦同 GIP 和 GLP-1 的起到。人类学家人工合成和制备了这些核糖体激亦同并通过静脉针头至 2 型式乳癌病症，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 胺被确看来增加不可逆 GLP-1 的有效唯一可。

今天，有未必相同型式式的 DPP-4 胺可以适用，尽管其结构和泻药代动力学稍稍相似之处，但这些氟化的泻药效学特性和泻药理学基本上相似。各种 GLP-1 化学合成已采用未必相同的延长模式（如交换、脂肪酸侧链、阳离子催化大分子以及制备基于微球的缓效剂型式）。

一般而言，GLP-1 化学合成可以分作短效（主要支配餐后摄入量）和长效（24 小时具备活性、主要支配短时间摄入量及缩减餐后摄入量波动）两种剂型式。未必相同 GLP-1 化学合成和 DPP-4 胺的特性使得基于肠亦同糖类岛亦同的病人更加为既有。

基于肠亦同糖类亦同病人的无疑：除此以外并能看见的

GLP-1 复合物胺类应用近来的蓬勃发展主要比较大都在长效剂型式（即每周或更加长小时针头一次）和更加加便捷的给泻药管理机构系统及针头笔设备。除此以外，各种一周一次 GLP-1 复合物胺类之从前被引进或处于泻药理学试验期中。鉴于其病人窗狭窄，定义为降糖精准度和食道排泄副起到之间的平衡，相对来说除此以外的氟化，将会的长效 GLP-1 复合物胺类得益于治果而副起到缩减看来不太或许。

其它以外皮下内嵌的微型式阻碍涡轮，并能连续 6 个月初或更加长小时拘禁鲍德温那核糖体。另外，有些国家政府有 GLP-1 化学合成和典范糖类岛亦同以固定人口比例结合的混搭剂。这种结合剂型式与个别氟化相对来说占优势在于连续性上能更加好地支配糖化血红复合物（HbA1c）且较 GLP-1 复合物胺类单泻药病人呕吐副起到消失率更加低。

与开发长效氟化/剂型式的蓬勃近期相对应将，进一步探讨其病人潜力甚至短效 GLP-1 化学合成对于支配餐后摄入量也将已是热点。将会氟化的半衰期较短效剂型式更加短数 1 ~2 h，这些氟化或许作为长效 GLP-1 复合物胺类或化学合成对典范糖类岛亦同病人的补充。短效 GLP-1 化学合成的一个缺点是呕吐和呕吐的消失率更加高。除此以外，一周一次的抗生素 DPP-4 胺也即将分析中都。

基于肠亦同糖类亦同病人的无疑：除此以外还未看见的

给泻药的新唯一可

静脉针头 GLP-1 并能实质上使摄入量恢复正常，且 GLP-1 化学合成有着较强的降摄入量震荡将，但皮射仍不可使许多病症摄入量恢复正常。经过DPP-4 胺病人，HbA1c

其它给泻药新方法以外：呼吸道剂型式，但肺中都 GLP-1 的局部增殖震荡将或许限制这种新方法；口腔或直肠给泻药，无论如何之从前稍稍探讨，但不太或许在泻药理学实践中都应用；GLP-1 从外部进入人体循环管理机构系统（如腹腔或静脉针头）的给泻药唯一可在将会或许只能进一步探讨。

提升不可逆 GLP-1 分泌物是将会值得探讨的思路。除此以外针对排泄 L 细胞核 G 复合物催化复合物（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的思路某种程度并能支配摄入量，但支配摄入量有效的氟化可用性差。其它选取以外营养素实负载，主要是核糖体成分。事实上，节食动中风不可逆 GLP-1 剂量减小了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激不可逆 GLP-1 分泌物的基本概念，但是除此以外还未发掘出理想的刺激 L 细胞核分泌物 GLP-1 的新方法。

可以想象，在将会 50 年，基因病人或许达到一个最常的泻药理学应用素质。通过基因病人技术，糖类高摄入量亦同原通过基因病人技术（如运用腺病毒）转移到其它型式式的细胞核或许会导致不可逆 GLP-1 分泌物增大。

GIP 复合物胺类和拮抗剂

由于其并能提升餐后刺激糖类岛亦同分泌物的生理起到，GIP 已被看来作为一个潜在的降糖用泻药。然而，未必相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式乳癌病症中都亦同糖类岛亦同分泌物起到未必相对来说，甚至有媒体 GIP 并能减小糖类高摄入量亦同素质。在高摄入量动物静态中都，化学修饰的 GIP 化学合成有着一定的降摄入量震荡将，但并无法在 2 型式乳癌病症中都进行检验。

同时，在啮齿类动物静态中都，GIP 拮抗剂并能提升糖类岛感性阻止肥大蓬勃发展，但同样地，这类磷也都已在乳癌或肥大病症中都进行检验。鉴于 GIP 在亦同进糖类岛亦同分泌物和脂肪沉积多方面不存在之外相反的震荡将，我们不可肯定 GIP 复合物胺类或拮抗剂能发挥起到病人起到。

双/亚基

除了 GLP-1 ， GIP 和其他核糖体类激亦同也有降糖起到。在动物静态中都，触发糖类高摄入量亦同复合物并能提升肥大和糖类岛亦同抵抗。虽然 GIP 和糖类高摄入量亦同在 2 型式乳癌和肥大病症中都的泻药理学病人中都看来并无法表现显露充足的结论，但在不久的今后这些激亦同与 GLP-1 常为或许已是一种新的病人思路。通过产生结合核糖体，各种复合物可以亚基触发或堵塞。如食道泌酸通气亦同不数能触发 GLP-1 也能触发糖类高摄入量亦同复合物。结合核糖体的人工合成适用泻药对未必相同复合物的亲和力最优化。

三重胺类可起到于 GLP-1、GIP 和糖类高摄入量亦同复合物。某种程度来说，协同核糖体的起到应将该不错，然而，由于个体激亦同起到的复杂性以及每种核糖体副起到的叠加，缩减结合核糖体结构使BMI和摄入量支配达到最佳精准度仍有着一定的挑战。另外的一个挑战是泻药理学从前分析向泻药理学分析的交替，由于不存在物种的相似之处，在人体中都只能缩减与未必相同复合物亲和力之间的平衡以达到最佳精准度。

来自排泄的其它用泻药病人小分子

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确看来最重要的有着肠亦同糖类亦同起到的激亦同，其它排泄来源的液体也参与了糖和能量平衡状态通气，从而已是将会的病人小分子。如叫作 L 细胞核的激亦同核糖体 YY（PYY）有着较强的抑止新陈代谢的震荡将，或许为病人肥大和 2 型式乳癌提供另外的唯一可。相反，由食道ε细胞核分泌物的生长亦同，并能亦同进食人。

因此，拮抗生长亦同的起到或许已是增高BMI的有效思路。其他食道肠激亦同，如食道泌亦同、糖类泌亦同、脾伸长亦同、血管活性肠核糖体以及小脑腺苷酸环化酶触发核糖体在生理剂量下可以刺激糖类岛亦同分泌物。因此，某种程度这些激亦同可以用于 2 型式乳癌的病人。

近来有分析显然，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量减小和摄入量提升有关，或许是通过介导排泄荷尔蒙物 L 细胞核的 FXR 和 TGR5 发挥起到起到。因此，这些复合物也或许已是通过减小 GLP-1 的分泌物达到病人目的的潜在小分子。之从前，更加为多的结论显然排泄菌群的偏离并能制约糖类岛感性和代谢。因此，通气排泄细菌的组成也或许已是将会 2 型式乳癌的病人思路。

从节食动手术病人长处中都发掘出的用泻药病人思路

有大量 2 型式乳癌病症通过外科动手术使乳癌减轻，因此，有外科医生提显露外科动手术可以作为 2 型式乳癌病症甚至一些病态肥大病症的稳定的病人思路。但毕竟介入病人围动手术期的出生率风险、游离不良及其它心肌梗死，我们未必看来在将会 50 年节食动手术将之后蓬勃发展已是一种最常应用病人大新方法。然而，除此以外的节食动手术并能他的学生以后的分析，即复制术后体内的的激亦同变化原因的用泻药病人思路。

到除此以外为止，分析重点在于肠亦同糖类亦同 GIP 和 GLP-1。探讨节食动中风乳癌减轻的程序或许有助于确定其它潜在的保守派病人思路的因亦同。这些程序以外食道肠激亦同分泌物的偏离、食道排泄游离和胆汁酸分泌物以及排泄菌群的变化。此外，排泄分泌物的细胞核因子，如成上皮细胞核生长因子 19 和 21，或许介导节食动中风摄入量的提升。适用泻药理学新方法寻觅动手术导致其它因子的变化或许会进一步帮助提升摄入量和BMI。

基于肠亦同糖类亦同病人的公共安全问题

关于正向心动过速（数 GLP-1 复合物胺类）的一直可用性，发生糖类腺炎、糖类腺癌、甲状腺癌、结肠癌、脾炎和脑干衰竭（saxagliptin 的一项试验中中都）的潜在风险已有报道。然而，在这多方面数据之从前仍表相对来说露良好的风险收益比。

基于肠亦同糖类亦同病人的将会结核病

除此以外，基于肠亦同糖类亦同的病人主要局限于 2 型式乳癌，但各种分析之从前表相对来说露这些用泻药在其它结核病多方面有更加为广阔的无疑。基于肠亦同糖类亦同病人将会的一个可信结核病为糖耐量受损（IGT）或短时间摄入量受损（IFG）。已有报道对于肥大和糖代谢受损的人群，GLP-1 复合物胺类并能实防乳癌的发生，病人小时非常少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模试验指引 DPP-4 胺对糖代谢紊乱的个体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并无法公看来似乎的病症，因而也无法常规的用泻药病人指征，这也是这类人群用泻药病人的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义稍稍主观，这种较绝对的分类学新方法在将会只能反思。

妊娠期乳癌躁郁症的妇女、多囊卵巢症妇女、其它 2 型式乳癌的高危人群以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也或许从肠亦同糖类亦同病人中都得益。

除此以外，肥大的发生和流行之从前达到了流行病的程度。GLP-1 复合物胺类近来在之外国家政府被批准后用于病人肥大，以后也有更加多这多方面的应用。GLP-1 复合物胺类除此以外的剂量和剂型式能否增高BMI将显然其为肥大的终身病人新方法。这种病人的潜在诱因（一直BMI增高、阻止乳癌和乳癌心肌梗死以外哮喘惨剧）需在大型式泻药理学试验中中都进一步检验。但病症早期的人群表现显露的诱因或许未必在中晚期一个组织损伤之从前蓬勃发展到不可逆转时消失。

近来的一些分析显然，可以作为 1 型式乳癌病症糖类岛亦同病人的专用病人提升病症摄入量支配。这种协同病人在将会 50 年是否是并能之后适用还将一般来说在其它多方面是否是除此以外，如免疫病人或连接点糖类岛亦同给泻药管理机构系统。

基于肠亦同糖类亦同病人的各种哮喘情节的分析除此以外即将进行。如果这些分析结果表明有哮喘多方面的得益，即使摄入量无法相对来说相似之处，基于肠亦同糖类亦同的用泻药或许在高血压病人中都应用最常。然而，到除此以外为止已完成的哮喘情节试验未表相对来说露 DPP-4 胺有相对来说的脑干必要措施起到，之外原因或许是分析设计、病人选取和试验持续小时的显然。一直病人或 GLP-1 化学合成是否是也表现如此现在还尚不确实。

之从前，神经继发原发性将会或许已是基于肠亦同糖类亦同病人的一个结核病。大量的分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经继发病症的动物静态中都一个形态学和功能得到提升。近来，也有报道帕金森氏症病病症的记忆和运动障碍也稍稍提升，从而指引基于肠亦同糖类亦同泻药理学在这一应用的病人潜力。

如何进一步增加肠亦同糖类亦同应用今后的分析？

自 GLP-1 首次确看来糖类岛亦同亦同泌剂已无论如何 30 年。许多神经科学的认识和病人新方法来自于一些典范分析。然而，有关 GLP-1 最常的病理学震荡将中都许多新发展将在将会得到解答。将会 50 年，我们希望看见更加多基于 GLP-1 及多方面核糖体特性的病人新方法，随着结核病的全域扩展到而不再数限于降糖病人，根据病症的只能选取最佳的病人新方法。无论如何之从前消失了许多令人震惊的结果，将会一些匪夷所思的发掘出或许更加加亦同进该应用的进一步蓬勃发展。

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编辑： 杨茜